近红外光谱分析技术在药学领域中的应用

摘要 综述了近红外光谱分析技术在药学领域中的应用,包括近红外光谱法在原料药的分析、药物制剂的分析和制药过程中的质量控制等等。
关键词 近红外光谱仪;无损检测;快速检测
中图号 R 927.2

Applications of Near-Infrared Spectroscopy in Pharmaceutical Analysis
XIANG Bing-Ren LI Rui WU Yong-Jun LIU Guo-Lin GAO Shou-Guo
(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
  ABSTRACT Near-Infrared Spectroscopy technique applied in pharmaceutical analysis is reviewed,including analysis of pharmaceutical raw material and dosage forms,as well as pharmaceutical process monitoring.
  KEYWORDS Near-infrared spectroscopy,Pharmaceuticals,Application
  近红外光谱分析技术自70年代以来取得了重要进展,特别在药学领域,已有大量文献介绍近红外光谱分析技术在这些方面的应用。

  1 原料药的分析
  近红外光谱法可用于原料药活性成分的分析。Mark等使用马氏距离分类技术,通过近红外光谱对制药原料进行定性鉴别。Shah等则分别用马氏距离法和SIMCA法这两种分类方法对制药原料的近红外光谱进行分类。另外,原料药的结晶状态、粒径和密度在制剂生产和控制主要活性成分的过程中非常重要,可用近红外光谱对原料药的不同物理性质进行检测。Dreassi等利用近红外反射光谱,根据药物的不同物理性质,对扑热息痛、布洛芬等几种原料药进行了成功的鉴别。

  2 药物制剂的分析
  近红外光谱技术在药物制剂的分析方面的应用有了很大的发展。在早期,近红外光谱法和传统分析方法一样,需要用溶剂提取制剂样品中的待测成分后进行测定。随着近红外分析仪的发展,计算机科学和化学计量学的进步,可以用近红外光谱法对制剂样品进行无损分析。近红外光谱技术所具备的这种传统分析方法无可比拟的优越性,也为实现生产过程实时在线的质量控制提供了新的手段。

  2.1 制剂中活性的含量测定
  最早使用近红外光谱对片剂药物进行含量测定的是FDA的Sherken。他用近红外法测定一系列的甲丙氨酯标准溶液,建立了计算甲丙氨酯片含量的校正方程。几年后,Zappala等继续考察了近红外对片剂和缓释胶囊中甲丙氨酯的含量分析,对Sherken的方法作了改进。Allen用近红外光谱法定量测定了片剂中的卡立普多、非那西丁和咖啡因。为降低近红外分析的检测限,Corti等尝试在分析前用氯仿进行提取,测定了口服避孕药中的炔雌醇和炔诺酮。Chasseur使用近红外光谱分析了西米替丁颗粒的含量,并用紫外光谱法作对照,结果基本一致。Corti等在用近红外光谱分析胶质和粉末基质中酮替芬含量时,考察了校正样品的浓度范围对结果的影响,并在此基础上分析了雷尼替丁片的含量。为建立用于药物制剂的可靠而稳定的数学模型,Jouan-Rimbaud等考察了多种校正方法后发现,可以通过特征选择改善多元校正。
  Jensen等将近红外光谱用于胺碘酮薄膜包衣片的分析,为消除薄膜包衣可能产生的干扰,在采集近红外光谱前除去了包衣。而Wang等在第9届近红外光谱国际会议上的一篇报告指出,除去包衣并不必要。他们用近红外发射光谱透过厚的胶囊壁,成功地测定了雷尼替丁胶囊中活性成分的含量。

  2.2 药物制剂的鉴别和分类
  Ciurczak等用近红外光谱对含三种活性成分的药物制剂进行了分析,分别考察了光谱的减除、光谱的再现和判别分析等数据处理方法在制剂的组成成分鉴别和制剂样品分类中的应用。Corti等将马氏距离用于近红外光谱的分类,对10种抗生素制剂进行定性区分,所有待测样品都得到了很好的分类。Wu等采用主成分分析和偏最小二乘算法进行光谱的特征选择,从而实现对不同剂量的同种药物制剂的区分。Lodder等在1987年提出了基于近红外反射分析检测完整胶囊的方法。为达到快速、简便测定胶囊的目的,他们设计了一种特殊的反射器,无需打开胶囊剂,即可直接放入反射器进行测定。Lodder等还将近红外光谱用于对片剂的直接测定,使用改进的载样装置分析阿司匹林片剂,得到了较好的分类结果。Dempster等开发了一种非侵入式近红外反射分析法,采用光纤传感器透过包装材料直接测定样品,能够识别成分相同,但包衣材料不同的片剂。
  在国内,任玉林[1]等对近红外在药品无损分析中的应用进行了一系列研究。他们应用几种多变量统计分类技术,对磺胺噻唑、美迪康等粉末药品进行了非破坏性分析,成功地鉴别出合格药、劣药和假药。

  2.3 水分的测定
  由于水分子在近红外区有一些特征性很强的合频吸收带,而其它各种分子的倍频与合频吸收相对较弱,这使近红外光谱能够较为方便地测定药物和其它化学物质中水分的含量。Jones等利用近红外分析对冻干剂中的含水量进行了测定。用这种方法每小时可测定40个样品,并且结果与Karl Fischer法一致。作者认为,近红外法避免了空气中水分的干扰,因此与Karl Fischer法相比有其优越性。Corti等也将近红外光谱法应用于盐酸雷尼替丁片中含水量的分析控制。

  2.4 片剂的溶出度测定
  Zaunikos等将近红外光谱法用于卡马西平片的溶出度测定。Drennen等继续进行了这方面的研究,用近红外法对溶出度不同的卡马西平片进行了正确分类。

  3 制药过程中的质量控制
  制药过程控制分析是药物分析的一个重要研究内容。近红外光谱分析的最大特点是操作简便、快速,可不破坏样品进行原位测定,可不使用化学试剂,不必对样品进行预处理,可直接对颗粒状、固体状、糊状、不透明的样品进行分析。这些特点使得近红外分析技术特别适宜于在线的过程控制分析。

  3.1 粉末混合过程控制
  Sekulic等使用近红外光谱对粉末混合均匀性进行在线监测。混合物样品中含10%苯甲酸钠、39%微晶纤维素、50%乳糖和1%滑石粉。首先用商品近红外光谱仪收集样品的近红外光谱数据,然后用软件包对数据进行处理。结果表明,近红外光谱技术作为一种对药物混合均匀性的“实时”的非侵入式分析方法是可行的、有效的。

  3.2 包衣过程监控
  Kirsch等发现片剂样品近红外光谱的变化与包衣的厚度之间存在相关性。他们对近红外光谱法在片剂的包衣过程监控中的应用作了进一步的考察。在用乙基纤维素(EC)或羟丙基纤维素(HPMC)进行包衣的过程中,按一定的时间间隔取样,测定片剂样品的近红外光谱。采用二阶导数变换和多元散射校正两种方法对光谱进行处理,然后用主成分分析建立计算包衣厚度的校正模型。由于近红外光谱法具有非破坏性,可以进一步测定样品的溶出度,考察包衣厚度与溶出度的相关性,从而更好地控制包衣制剂的质量。
  为控制药物活性成分的释放,研究人员正在研究一种以包衣技术为核心的制剂新工艺,即在缓释药物片心外包上一层含有快速释放药物的包衣。这需要一种能够对外层包衣中药物活性成分进行快速、非破坏性的定量分析方法,对这种高精度要求的包衣过程进行监控。Buchanan等选择了近红外光谱法,所得结果与HPLC测试结果一致。这表明能够用近红外光谱法更加快速有效地对新的包衣工艺进行质量评价。

  3.3 片剂生产过程控制
  Dreassi等对近红外反射分析在抗生素片剂生产控制中的应用进行了研究,采用近红外光谱分析法结合化学计量学方法对抗菌素头孢呋肟酯片剂的生产进行全过程监测。他们用对原始光谱数据的判别分析、对主成分分析得分的判别分析和聚类分析三种方法分别对头孢呋肟酯的原料药、颗粒、片心和片剂进行了鉴别,结果较好;并用多元线性回归和偏最小二乘法对该化合物的含量和含水量进行定量分析,也取得了满意的结果。
  近年来,随着仪器、软件以及样品处理技术的发展,近红外光谱在药学领域中的应用取得了很大进步。使用近红外光谱技术对药物制剂进行快速的非破坏性分析已成为可能,制药工业企业也已开始发展近红外方法对药物生产过程的各个环节进行监控。并且,近红外光谱技术已得到药品质量管理部门如美国FDA和加拿大卫生部(Health Protection Branch)的重视。由此可见,近红外光谱技术受到了越来越多的关注。随着近红外光谱仪技术的不断提高和化学计量学的发展,近红外光谱技术在药学领域中的应用将越来越广泛。
作者单位:中国药科大学分析计算中心 南京 210009

参考文献
1 任玉林,等.计算机与应用化学,1998,15(5)
收稿日期:1999-06-07


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